2025 年 12 月 24 日，北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳中心的研究成果，以《Whole-Genome Sequencing Identifies HOXD13 Variants in Syndactyly Pedigrees》為題，發(fā)表于國際 SCI 期刊《Human Genomics》（JCR 一區(qū)，IF=4.3）。該研究為先天性并指 / 趾畸形的精準(zhǔn)診斷提供了新的分子遺傳參考路徑，第一作者為遺傳中心檢驗(yàn)師徐宜峰（蘭州大學(xué)本碩），并列第一作者為遺傳中心魏天穎主任，通訊作者為遺傳中心胡華瑩主任。該文章表明全基因組測序能成功檢出傳統(tǒng)全外顯子組測序或桑格爾測序所遺漏的“隱匿”致病變異，并支持HOXD13基因多聚丙氨酸重復(fù)序列擴(kuò)增與肢體畸形表型之間的遺傳-表型關(guān)聯(lián)，為疑難遺傳性肢體畸形的精準(zhǔn)診斷提供了新的分子遺傳診斷技術(shù)路徑。
先天性并指/趾畸形具有高度的遺傳異質(zhì)性。盡管已知HOXD基因家族是其關(guān)鍵致病基因，但仍有大量病例無法通過常規(guī)分子診斷明確病因，提示可能存在一類被傳統(tǒng)方法“漏掉”的變異。為解決這一診斷瓶頸，北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳中心創(chuàng)新性地采用了“WES+WGS”雙策略聯(lián)合分析，對多個(gè)并指/趾畸形家系進(jìn)行深入探索，最終成功鑒定出三種新型HOXD13變異，包括一個(gè)2堿基對的雜合缺失和兩個(gè)雜合的多聚丙氨酸擴(kuò)增變異。
全外顯子組測序合并全基因組測序鑒定出的三個(gè)新型HOXD13基因變異
本研究的突破性發(fā)現(xiàn)在于：
1)技術(shù)優(yōu)勢的直接證據(jù)：在相同的分析流程下，全基因組測序成功識別出兩個(gè)此前被標(biāo)準(zhǔn)全外顯子組測序技術(shù)所漏檢的致病變異。這一發(fā)現(xiàn)揭示了WGS在檢測特定復(fù)雜變異（如多聚丙氨酸擴(kuò)展）方面更具技術(shù)優(yōu)越性；
2)明晰的基因型-表型關(guān)聯(lián)：研究系統(tǒng)闡述了不同HOXD13變異類型與臨床表型之間的對應(yīng)關(guān)系，特別是再次確認(rèn)了多聚丙氨酸擴(kuò)展變異在肢體畸形中的致病作用，鞏固了HOXD13基因在該疾病發(fā)生中的核心地位。
此項(xiàng)研究成果對臨床實(shí)踐具有明確的指導(dǎo)意義：它強(qiáng)烈提示，對于臨床高度懷疑為遺傳性、但經(jīng)傳統(tǒng)靶向測序或全外顯子組測序未能找到病因的先天性肢體畸形（尤其是并指/趾畸形）患者，全基因組測序應(yīng)被視為一項(xiàng)有價(jià)值的升級診斷工具。這有助于打破部分患者的診斷僵局，實(shí)現(xiàn)真正的精準(zhǔn)分子診斷，從而為其家庭提供更準(zhǔn)確的遺傳咨詢、風(fēng)險(xiǎn)評估及生育指導(dǎo)。
該研究由北京家恩德運(yùn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳中心獨(dú)立完成，研究通過技術(shù)聯(lián)合與深入分析，為疑難遺傳性肢體畸形的診斷提供了新的思路，也為相關(guān)領(lǐng)域的臨床研究積累了實(shí)踐數(shù)據(jù)。它不僅是我們團(tuán)隊(duì)在基因組學(xué)技術(shù)臨床應(yīng)用領(lǐng)域的又一次突破性實(shí)踐探索，更是一次關(guān)于“如何更有效地進(jìn)行基因診斷”的方法學(xué)示范，推動(dòng)了遺傳診斷技術(shù)向更全面、更精準(zhǔn)的方向發(fā)展。
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